Por: Mauricio Hidalgo Ortega, PhD*
Nosotros, los seres vivos, somos sistemas robustos y poseemos una serie de propiedades emergentes que dan sustrato a dicha robustez. Poseemos redundancia tanto estructural como funcional, lo que permite que podamos modificar o sustituir determinados elementos o interacciones de un momento a otro. Por otro lado, poseemos mecanismos de prevención, reducción y corrección de errores, un aspecto importante y determinante de la fortaleza de un sistema biológico, una característica sine qua non para el éxito evolutivo de los organismos vivos.
Estas características son de enorme valor, pues nos permiten responder adaptativamente y de manera predictiva a los cambios del medio ambiente, gracias a la posibilidad de registrar los estímulos, almacenarlos y elaborar con ellos las mejores respuestas adaptativas predictivas posibles a las nuevas exigencias ambientales. En este escenario, la memoria, la percepción y el aprendizaje resultan del todo fundamentales ya que “residen” en nuestro cerebro, un órgano extremadamente plástico que permite constantes metamorfosis. En este escenario kafkiano, los mecanismos epigenéticos – que incluyen la metilación del ADN, las modificaciones postraduccionales de las histonas y moléculas de ARN no codificantes – participan en la regulación de la expresión génica, la diferenciación celular y el desarrollo en casi todos los tejidos, incluido por supuesto nuestro cerebro, donde los mecanismos epigenéticos muestran su mayor variabilidad y diversidad. Estos mecanismos epigenéticos cerebrales (neuroepigenéticos) son cruciales para las funciones cognitivas superiores, como la memoria y el aprendizaje. Por ello, no resulta sorprendente el hecho de constatar que la desregulación de tales procesos epigenéticos está relacionada con diferentes trastornos y enfermedades neurodegenerativas.
Plasticidad cerebral y neurodesarrollo
El desarrollo y la maduración de nuestro cerebro son procesos exquisitamente regulados, que comienzan durante la embriogénesis y continúan en grado variable hasta ya avanzada edad. ¡Nuestro cerebro nunca deja de cambiar! Es así como después del nacimiento, durante los primeros años de vida y durante la adolescencia, se observa una explosión de nuevas conexiones interneuronales (sinaptogénesis), seguido por la eliminación de una gran cantidad de sinapsis (poda sináptica) (1,2,3). Este dinámico remodelamiento estructural de las sinapsis y de las redes neuronales puede interpretarse como la manifestación estructural de la plasticidad cerebral dependiente de la experiencia, la memoria y el aprendizaje, y la alteración de estos procesos puede desencadenar diferentes trastornos del comportamiento o alteraciones neuropsiquiátricas.
Los avances logrados en los últimos años en el campo de las neurociencias nos han permitido derribar diversas creencias respecto de nuestro cerebro por mucho tiempo defendidas. Así, por ejemplo, dábamos por hecho que el cerebro adulto era una estructura incapaz de llevar a cabo procesos significativos de remodelamiento estructural. Tal creencia asumía que no existía neurogénesis en el cerebro adulto y que todas las estructuras del sistema nervioso, y en especial las sinapsis, presentaban una enorme estabilidad, con muy pocas posibilidades de dinamismo estructural. Sin embargo, la visión de nuestro cerebro ha sufrido una evolución casi imposible de haber anticipado hace unas pocas décadas atrás, cambiada dramáticamente al punto de reconocer actualmente la existencia de una enorme flexibilidad tanto en lo que respecta a la estructura, así como también a la función neuronal del cerebro adulto. Hoy reconocemos como un hecho inobjetable la existencia de neurogénesis en el cerebro adulto (4), al igual que reconocemos en la actualidad que las neuronas y las sinapsis sufren diversas formas de remodelamiento estructural, las que subyacen la plasticidad estructural y funcional, permitiendo profundos cambios en la estructura íntima del cerebro (5). No hay duda de que esta formidable plasticidad cerebral tiene un enorme valor adaptativo, y que resulta de una compleja y recíproca relación entre estructura, estímulos y memorias (6).
Neuroepigenética
El cerebro es un órgano exquisito tanto en plasticidad como en diversidad, contiene muchos tipos de células neuronales y no neuronales (glías o sinneuronas)(7) interconectadas con funciones únicas, que experimentan un desarrollo y una maduración coordinadas en el espacio y el tiempo. Las neuronas son células postmitóticas con una vida útil extremadamente larga que, sin embargo, se adaptan y responden rápidamente a entornos altamente cambiantes, al tiempo que mantienen su estado homeostático y experimentan una mayor especialización funcional. En este contexto, se ha demostrado que la expresión génica subyace a la actividad sináptica y neuronal, y se encuentra regulada por una variedad de mecanismos epigenéticos, algunos casi ausentes en otros tipos de células y tejidos del organismo (8).
Los resultados apuntan a que las diferentes modificaciones epigenéticas del cerebro ocurren como consecuencia de los diversos estímulos ambientales que este recibe, estableciéndose una relación bidireccional (recíproca) que posibilita una variedad casi infinita de resultados, evidenciando su naturaleza compleja y dinámica, que evoluciona sin una ruta rigurosamente preestablecida. En este complejo escenario, la activación o silenciamiento de genes controlados por mecanismos epigenéticos representa a esa diafonía que aparece de la perturbación de lo estructural por lo energético (los estímulos), dentro de un entorno contextual que evoluciona como resultado de nuevas soluciones, una interferencia constructiva/destructiva capaz de modificar y regular el potencial sináptico, la memoria y el aprendizaje.
Un universo de posibilidades
Entre las modificaciones epigenéticas, la metilación del ADN corresponde a la forma en que se modifica epigenéticamente nuestro ADN y los estudios iniciales se centraban en la forma canónica de metilación que corresponde a la metilación de citosinas seguidas por guaninas (CpG). Esta es la forma predominante de metilación del ADN en la mayoría de las células y tejidos estudiados. Sin embargo, el cerebro muestra una variedad casi inexistente en otros tipos celulares, dándole al tejido cerebral una riqueza epigenética que permite la regulación de la expresión genética cerebral, un mecanismo complejo y diverso, posibilitando una enorme variedad de “soluciones” frente a los diferentes estímulos a los que nos enfrentamos día a día.
Así, el metiloma neuronal (el ADN neuronal metilado) es especialmente diverso, siendo no solo el tejido donde encontramos los mayores niveles de oxidación de los sitios CpG metilados, sino que además es el tejido donde encontramos el mayor porcentaje de metilaciones en secuencias no CpG (CpH; donde H representa otras bases nitrogenadas- Adenina, Citosina o Timina). Pareciera que la metilación del ADN pudiese compararse a un lenguaje de banderas de diferentes colores, donde cada color y cada patrón de colores cumpliese una función determinada, siendo la metilación no CpG más flexible y objeto de una edición dependiente de los cambiantes estímulos que vivimos día a día. Claro, para que esto pudiese funcionar de la manera planteada, debería asociarse la actividad sináptica con la actividad del núcleo neuronal y esto es lo que realmente pasa.
En la actualidad existe total consenso en que la plasticidad dependiente de la experiencia se activa cuando la excitación neuronal estimula las vías de señalización celular desde la sinapsis hasta el núcleo celular, afectando la expresión de diversos genes involucrados en procesos vinculados con el aprendizaje y la memoria. En este escenario, la actividad neuronal puede fortalecer o debilitar redes sinápticas ponderando las conexiones de circuitos existentes, mientras que los cambios pueden crear nuevas conexiones neuronales, entrelazándose unas con otras a modo de nodos en un sistema tridimensional/dinámico con gran capacidad de interconexiones (caminos alternativos) que permite soluciones robustas ante situaciones impredecibles.
Mutaciones somáticas: un mundo de posibilidades insospechadas
Las mutaciones somáticas pueden surgir como sustituciones de un solo nucleótido, transposiciones, inserciones, supresiones (incluido el cambio de número de copia) y aneuploidías. Estos eventos aparecen al azar y probablemente son causados por una variedad de mecanismos diferentes. Algunos de los mecanismos de mutación pueden ser específicos del desarrollo mientras que otros pueden añadir constantemente nuevas mutaciones a lo largo de la vida de una manera similar a un reloj. La tasa y la propensión de las mutaciones somáticas también pueden diferir entre los genes y secuencias de genes (9). Curiosamente, a pesar de la suposición de que tales mutaciones son estocásticas, hay nueva evidencia que apunta a que algunas mutaciones somáticas pueden ser “programadas”, como en el caso de la hipermutación somática que involucra a los genes de las inmunoglobulinas en los linfocitos B (10).
De forma similar, se ha podido observar que la metilación del ADN es única de entre los otros mecanismos epigenéticos que afectan la estructura de la cromatina, dado que la metilación de citocinas conlleva una consecuencia evolutiva desconocida, dando cuenta de la existencia de mutabilidad aumentada. Por ejemplo, la tasa de mutaciones puntuales (SNPs) de citosina a timina (CT), por desaminación, es 10 a 50 veces mayor en las citosinas metiladas (11, 12). Una observación que va de la mano con el aumento de mutabilidad es el hecho que los genomas con metilación del ADN, en general, muestran un agotamiento de dinucleótidos CpG, lo que refleja la ocurrencia de mutaciones inducidas por la metilación del ADN. Estos antecedentes han llevado a algunos investigadores a formular la hipótesis de que la variación plástica (plasticidad fenotípica) podría prefigurar la variación genética que, a su vez, podría contribuir a la fijación genómica de los rasgos inducidos por el medio ambiente en generaciones posteriores. Es decir, al parecer nuestras experiencias no solo afectarían nuestro epigenoma cerebral sino que podrían fijarse como mutaciones (13).
Hay cada vez más pruebas de que cada cerebro es un mosaico único que representa una población de células genéticamente diferentes. En definitiva, nuestra diversidad individual reside en nuestra individualidad cerebral.
*Mauricio Hidalgo Ortega. Licenciado en Ciencias Biológicas por la Pontificia Universidad Católica de Chile. Doctor en Biología por la Universidad de Chile. Investigador independiente en Epigenética Biopsicosocial y Neuroepigenética.
Referencias:
1. PETER R., H. Synaptic density in human frontal cortex — Developmental changes and effects of aging. Brain Research, 163(2), 195–205. (1979). doi:10.1016/0006-8993(79)90349-4
2.GIEDD, J. N., BLUMENTHAL, J., JEFFRIES, N. O., CASTELLANOS, F. X., LIU, H., ZIJDENBOS, A., Y RAPOPORT, J. L. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study. Nature neuroscience, 2(10), 861-863. (1999).
3. URBÁN, N., AND GUILLEMOT, F. Neurogenesis in the embryonic and adult brain: same regulators, different roles. Cell. Neurosci., vol. 8, (2014). doi: 10.3389/fncel.2014.00396
4. ZHAO, X., VAN PRAAG, H. Steps towards standardized quantification of adult neurogenesis. Nat Commun 11, 4275 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18046-y
5. STUCHLIK, A. Dynamic learning and memory, synaptic plasticity and neurogenesis: an update. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 8(April), pp. 1–6. (2014).
6. LESLIE, JH AND NEDIVI. E. Activity-regulated genes as mediators of neural circuit plasticity. Progress in neurobiology, 94 (2011), 223-237.
7. DUQUE-PARRA, J. E., BARCO-RÍOS, J., & BARCO-CANO, J. A. (2021). El Término Glía, una Tradición Conceptual Errada: Propuesta de Cambio por Sinneuronas. International Journal of Morphology, 39(2), 638-641.
8. CAMPBELL, R. AND WOOD. M. How the epigenome integrates information and reshapes the synapse. Nat. Rev. Neurosci., 20 (2019), pp. 133-147, 10.1038/s41583-019-0121-9
9. HODGKINSON. A., AND EYRE-WALKER, A. Variation in the mutation rate across mammalian genomes. Nat Rev Genet. 12:756–66.(2011). doi: 10.1038/nrg3098
10. BRINEY, B.S., AND CROWE, J. E. Secondary mechanisms of diversification in the human antibody repertoire. Front Immunol. 4:42. (2013). doi: 10.3389/fimmu.2013.00042
11. DUNCAN, B. K. AND MILLER, J. H. Mutagenic deamination of cytosine residues in DNA. Nature 1980 Oct 9;287(5782):560-1. doi: 10.1038/287560a0.
12. SVED, J., AND BIRD, A. The expected equilibrium of the CpG dinucleotide in vertebrate genomes under a mutation model. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990 Jun;87 (12): 4692-6. doi: 10.1073/pnas.87.12.4692.
13. KUSMARTSEV, V., DROŻDŻ, M., SCHUSTER-BÖCKLER, B., & WARNECKE, T. Cytosine Methylation Affects the Mutability of Neighbouring Nucleotides in Germline and Soma. Genetics, genetics.303028.2020. (2020). doi:10.1534/genetics.120.303028
14. SEKAR, A,, BIALAS, A. R., DE RIVERA, H., DAVIS, A., HAMMOND, T.R., KAMITAKI, N., ET AL. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. (2016) 530:177–83. doi: 10.1038/nature16549.