Por: Dra. Marleby García González*
El documento publicado por la Food and Drug Administration (FDA) titulado “Control de las impurezas de nitrosamina en fármacos humanos; Orientación para la industria; Disponibilidad”, actualizado el 24 de febrero del 2021, es una guía internacional que recomienda los pasos que los fabricantes de activos farmacéuticos y de productos farmacéuticos (medicamentos) deben tomar para detectar y prevenir niveles inaceptables de impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos.
La guía también describe las condiciones que pueden introducir impurezas de nitrosamina en los procesos de producción de medicamentos. El hallazgo inesperado bastante reciente de impurezas de nitrosamina (que son probables carcinógenos humanos) en medicamentos como los bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB o A2RB) o sartanes, la ranitidina, la nizatidina y la metformina, ha dejado en claro la necesidad de una estrategia de evaluación de riesgos para la posible formación de nitrosaminas en cualquier producto farmacéutico.
Según esta guía, los fabricantes de productos farmacéuticos deberán seguir los siguientes pasos para mitigar las impurezas de nitrosamina en sus productos comercializados:
- Evaluar las impurezas de nitrosamina en los ingredientes activos, productos comercializados, productos aprobados y aplicaciones pendientes. Las evaluaciones de riesgo deben realizarse con prontitud sobre la base de la priorización de los medicamentos. Los fabricantes deben presentar los documentos de evaluación de riesgos cuando se les solicite.
- Realizar pruebas de confirmación cuando se identifiquen las impurezas de nitrosamina. Debido a las propiedades fisicoquímicas de las nitrosaminas, los métodos analíticos para las nitrosaminas deben tener especificidad, excelente separación cromatográfica y capacidad de detección elevada.
- Los cambios implementados para prevenir o reducir las impurezas en los principios activos y los productos farmacéuticos deben informarse a las agencias, lo que incluye la presentación del archivo maestro de medicamentos (DMF) según 21 CFR 314.420 (c), los cambios en las solicitudes aprobadas según 21 CFR 314.70 y 314.97 y en las solicitudes pendientes bajo 21 CFR 314.60 y 314.96.
Para garantizar la seguridad del suministro de medicamentos en los Estados Unidos, las pruebas de confirmación y la presentación de los cambios requeridos en las solicitudes de medicamentos deben concluirse dentro de los 3 años posteriores a la fecha de publicación de esta guía. El cronograma de implementación incluye examinar la causa raíz de la contaminación/formación de estos compuestos, identificar cambios para eliminar la causa raíz y confirmar que los cambios propuestos minimizarán el riesgo de contaminación o formación sin efectos adversos.
De ahora en adelante, los fabricantes de medicamentos deben cumplir con la guía para posiblemente eliminar los riesgos de las impurezas de nitrosamina en sus productos comercializados.
¿Qué son las nitrosaminas?
Las nitrosaminas, o más correctamente N-nitrosoaminas, se refieren a cualquier molécula que contenga el grupo funcional nitroso. Estas moléculas son motivo de preocupación porque las impurezas de nitrosamina son carcinógenos humanos. Aunque también están presentes en algunos alimentos y potencialmente en los suministros de agua potable, su presencia en los medicamentos se considera inaceptable.
La presencia de nitrosaminas sigue siendo problemática en el entorno humano. Algunas de las fuentes más conocidas de nitrosaminas son el tabaco (fumar y masticar), productos de caucho, cosméticos (cremas, lociones, champús), líquidos para corte de metales, pesticidas y determinados productos farmacéuticos ya muy identificados. Las nitrosaminas también están presentes en alimentos como el tocino, la cerveza y el pescado en conserva. Pueden formarse cuando las carnes se calientan a altas temperaturas. Las nitrosaminas, incluidas NDMA, NDEA y NPYR, entre otras, también se pueden encontrar en el agua potable.
¿Por qué están presentes?
La formación de nitrosaminas generalmente solo es posible cuando las aminas secundarias o terciarias reaccionan con el ácido nitroso. El ácido nitroso en sí mismo es inestable, pero se puede formar in situ a partir de nitritos (NO2) en condiciones ácidas.
En el caso de los compuestos sartanes, la mayoría contiene un anillo de tetrazol y la formación de este anillo de tetrazol emplea el uso de nitrito de sodio. Coincidentemente, los disolventes empleados son aminas o contienen trazas de aminas, y esto probablemente causa las nitrosaminas NDMA y NDEA que han sido observadas en ellos. Los orígenes del contenido de NDMA en lotes de ranitidina actualmente no están aún claros.
Sin embargo, durante las investigaciones también se llegó a la conclusión de que la posibilidad de contenido de impurezas de nitrosamina era más amplia que la simple presencia simultánea de nitritos y aminas en la síntesis del ingrediente farmacéutico activo.
La evidencia sugiere que las fuentes de nitritos o aminas como contaminantes no intencionales de materiales de partida, reactivos y solventes, como la dimetilamina como solvente común dimetilformamida (DMF), también pueden proporcionar circunstancias en las que se pueden formar nitrosaminas. El arrastre de nitritos o aminas de etapas posteriores también puede brindar oportunidades para la formación de estos compuestos impurezas. En particular, se ha identificado la contaminación de fuentes externas como una fuente muy probable de aporte de nitrosamina. En particular, la contaminación por el uso de materiales reciclados y solventes que ya contienen niveles de nitrosaminas de procesos anteriores. Un ejemplo es el uso de DMF reciclado, que se apaga con nitrito de sodio para destruir el azida residual como parte del proceso de recuperación en la síntesis de algunos principios activos farmacéuticos. Además, el reciclaje de materiales y disolventes a menudo se subcontrata a terceros que pueden no haber implementado controles adecuados. Los materiales y disolventes pueden contaminarse de forma cruzada con nitrosaminas o con impurezas que podrían reaccionar para formar nitrosaminas, si el equipo no se limpia adecuadamente entre los lotes de los clientes.
Es importante destacar que estos mecanismos adicionales, en particular la contaminación cruzada, pueden afectar a varios productos que de otro modo no se esperaría que estuvieran en riesgo de formación de nitrosamina por su ruta de síntesis natural. Estas preocupaciones más amplias han llevado a las agencias regulatorias como la EMA, la FDA y recientemente a la COFEPRIS, a solicitar que los titulares de registros de productos farmacéuticos terminados realicen una evaluación de riesgos para determinar el riesgo del contenido de nitrosamina y verifiquen que sus medicamentos están libres de estas dañinas impurezas.
Toxicidad
NDMA y NDEA pertenecen a la llamada “cohorte de preocupación”, que es un grupo de carcinógenos mutagénicos altamente potentes que han sido clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como probablemente carcinógenos humanos. Solo se dispone de datos limitados de toxicidad específica de impurezas para NDMA y NDEA. Con base en esta información, la mayoría de los reguladores principales han adoptado ingestas intermedias aceptables para estas impurezas específicas a fin de poder dar una base de seguridad para el consumo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades crónicas como la hipertensión arterial. Debido a su similitud estructural, los reguladores internacionales consideran que las nitrosaminas NDIPA, NEIPA y NMBA deberán exhibir un perfil toxicológico como el de la NDMA y NDEA.
Métodos de análisis más recomendados para su detección y cuantificación
Los bajos niveles a los que se producen las impurezas de nitrosamina crean desafíos para las pruebas analíticas de laboratorio, siendo pocos los que tienen acceso a las tecnologías adecuadas. Se han publicado varios métodos analíticos que pueden considerarse al determinar el contenido de nitrosamina en principios activos farmacéuticos y medicamentos fundamentalmente por la FDA y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
Se ha recomendado el uso de la tecnología de cromatografía líquida de alta resolución acoplada a masas (LC-HRMS), por sus ventajas de bajos límites de detección y de cuantificación aceptables. Otras tecnologías también recomendadas, pero menos usadas son la cromatografía de gases acoplada a masas (GC-MS) y la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). En ese orden, las tecnologías van perdiendo su sensibilidad analítica en los métodos hasta hoy descritos.
En México, recientemente ha sido evaluada en consulta por la farmacopea mexicana una monografía analítica para la cuantificación de dichas impurezas, que esperamos entre muy pronto en publicación oficial y sea de aplicación obligatoria.
El CENEBA (Centro Nacional de Estudios de Bioprocesos Aplicados) es uno de los pocos laboratorios en la región que cuenta con un método analítico validado que es capaz de cuantificar seis diferentes nitrosaminas dentro de los estándares aceptables por las agencias regulatorias más destacadas y estrictas.
En este laboratorio mexicano se aplican ambas tecnologías (LC-HRMS y GC-MS) para este propósito que, según la naturaleza de la muestra a analizar, cumplen con los requisitos de límites de detección y límite de cuantificación esperados. La tecnología instalada en el CENEBA reproduce los principios de métodos internacionales y con ella se realiza la adecuabilidad metodológica de las matrices de los medicamentos regionales de México y de LATAM.
Acción correctiva para proteger la salud pública
Desde 2018, la OMS, la EMA y la FDA emitieron alertas de salud pública seguidas de documentos de orientación para los fabricantes de ingredientes farmacéuticos activos y productos farmacéuticos sobre niveles aceptables de impurezas de nitrosamina en varios medicamentos.
Una estrategia eficaz ayudará a los fabricantes a identificar puntos en sus procesos que tienen el potencial de introducir impurezas, junto con métodos adecuados para detectarlas, medirlas y controlarlas. Tanto los fabricantes como los reguladores globales juegan un papel en asegurar que los niveles de impurezas permanezcan dentro de límites aceptables. Para hacerlo, necesitan herramientas para probar y evaluar los riesgos relacionados con las impurezas de nitrosamina.
La FDA y la EMA ya establecieron fechas límites para evaluar los procesos de fabricación de todos los productos farmacéuticos aprobados o comercializados. La FDA establece que los fabricantes deben concluir una evaluación de riesgos para octubre del 2021. Si identifican uno o más puntos de riesgo donde posiblemente se estén introduciendo nitrosaminas, deben confirmarse mediante métodos de prueba analíticos específicos y sensibles. Luego, los fabricantes deben informar los cambios realizados para mitigar el riesgo antes del año 2023.
Riesgo para el suministro mundial de los medicamentos
A partir de 2018, la FDA y los fabricantes de medicamentos trabajaron juntos para proteger a los pacientes al eliminar rápidamente del mercado los ARB que contenían niveles inaceptables de nitrosaminas. Pero los retiros resultaron en una situación de escasez de medicamentos crónicos, donde los pacientes corrían el riesgo de no obtener los medicamentos que necesitaban para controlar su presión arterial alta. En el año 2019, la FDA respondió priorizando la revisión de un nuevo genérico de valsartán. Su aprobación ayudó a aliviar la escasez de este medicamento crítico que resultó de múltiples retiradas de productos genéricos de valsartán.
Las empresas son responsables de comprender sus procesos de fabricación, lo que incluye identificar y prevenir la presencia de niveles inaceptables de impurezas. Pero la naturaleza global y la complejidad de la cadena de suministro farmacéutica hacen que esta sea una tarea abrumadora. Las materias primas, los excipientes, las sustancias y los productos farmacéuticos terminados provienen de diferentes países del mundo. La complejidad del proceso de fabricación de algunos medicamentos agrava los desafíos. Una estrategia inadecuada de evaluación y control de riesgos puede tener consecuencias nefastas a corto y largo plazo.
Riesgo de no confiar en los medicamentos
Los ARB y otros medicamentos que contienen niveles variables de nitrosaminas se usan para tratar una amplia variedad de afecciones médicas comunes. Valsartán, losartán e irbesartán son antihipertensivos. La ranitidina se usa para tratar úlceras e indigestión ácida. La nizatidina también es un tratamiento para las úlceras estomacales e intestinales. La metformina se usa para tratar los niveles altos de azúcar en sangre. La rifampicina y la rifapentina son antibióticos que se utilizan para tratar la tuberculosis. Dada la prevalencia de las condiciones para las que se utilizan estos medicamentos, la detección analítica y el control de los niveles de nitrosamina en los procesos y productos finales se elevó rápidamente al nivel de un imperativo de salud pública.
Con cada titular de noticias sobre los medicamentos afectados deterioró la confianza del público en la seguridad de sus medicamentos. Los pacientes debatieron si corrían más peligro al tomar sus medicamentos que si dejaran de hacerlo. La FDA y los profesionales de la salud instaron a los pacientes a no cambiar sus regímenes de medicación, a menos que sus médicos se lo indiquen porque la interrupción era potencialmente más peligrosa para su salud que la exposición a niveles inaceptables de impurezas de nitrosamina. Cuando la lista se expandió para incluir medicamentos que no eran ARB, las preocupaciones crecieron exponencialmente entre los consumidores. Los medicamentos en cuestión se encuentran en el régimen de medicación diaria de cientos de millones de personas en todo el mundo.
La confianza en la medicina es difícil de medir, pero el impacto de la falta de confianza se ha visto una y otra vez en todo el mundo: la duración y la calidad de la vida de las personas se ven disminuidas porque, por miedo, optan por renunciar a tratamientos que pueden salvar vidas. Por esta razón este es un tema de alta prioridad nacional e internacional.
*Por: Dra. Marleby García González. Directora General del CENEBA. Bioquímica, experta en procesos de manufactura de medicamentos biotecnológicos y en el área de bioanalítica. Posee 30 años de experiencia en la industria farmacéutica en áreas de desarrollo de productos, temas regulatorios y de validación de procesos.