Brevísima descripción del desarrollo de los fármacos
Por: Arieh Roldán Mercado Sesma, PhD*
Resumen
Según los datos de la industria farmacéutica, de cada 10,000 moléculas evaluadas para convertirse en medicamentos, solo de 1 a 3 lo lograrán. El desarrollo de los fármacos es un proceso continuo, cambiante, con diferentes vertientes y matices en el cual se busca que una molécula o sustancia con potencial farmacológico, sin importar su origen, supere diferentes etapas de seguridad y eficacia para convertirse en un medicamento.
Introducción
La probabilidad de 1/10,000 quizá nadie la acepte. En términos sencillos, no matemáticos, puede significar que tardes cerca de 27 años en encontrar una solución a un problema si probaras cada día una solución. Podría ser que tuvieras que leer 9,999 libros para encontrar a tu autor favorito o la cita exacta que describa tus sentimientos o el número de series que tendrías que ver para mencionar que te gusta. Lo anterior, sin considerar el resto de las variables a tu alrededor. Esta suerte de probabilidad es la que tiene un prospecto de medicamento para alcanzar la comercialización. Según los datos de la industria farmacéutica, de cada 10,000 moléculas evaluadas para convertirse en medicamentos, solo de 1 a 3 lo lograrán. Durante este proceso, algunas perderán su viabilidad en la primera etapa y otras cuando ya estén muy cercanas al mostrador. Otras, quizá, logren su anhelado destino de comercializarse, pero la vida diaria o “real” (1) les retiraría esta etiqueta por cuestiones de seguridad o mercadotecnia. Quizá alguna vez nos preguntamos de niños o nuestros hijos lo hicieron sobre ¿cuál es el árbol o caverna donde crecen los fármacos?, ¿todos son creados en el laboratorio? Siendo adultos, quizá, nuestras dudas rondaron sobre la inagotable imaginación de la industria farmacéutica para crear nuevos medicamentos. ¿Qué estrategias utilizan los “científicos del laboratorio” para siempre tener un nuevo fármaco en espera de ser transformado en medicamento?
Definición y organización
El desarrollo de los fármacos es un proceso continuo, cambiante, con diferentes vertientes y matices (no tan rígido, como algunas veces se piensa) en el cual se busca que una molécula o sustancia con potencial farmacológico (preventivo, paliativo, curativo, diagnóstico) sin importar su origen (vegetal, animal, mineral, sintético) supere diferentes etapas de seguridad y eficacia para convertirse en un medicamento (2). Las etapas o fases pueden excluir algunas dependiendo de las agencias regulatorias. En general incluyen 3 etapas:
1. Etapa de caracterización o desarrollo químico.
2. Etapa preclínica.
3. Etapa clínica o de experimentación en seres
humanos (Fase 1-4).
Etapa de desarrollo químico o caracterización
La etapa de desarrollo químico involucra el descubrimiento, caracterización y formulación final de las moléculas con potencial farmacológico. En términos prácticos, durante este proceso los investigadores escudriñan en “la naturaleza” (a veces con un poco de serendipia) para descubrir y extraer candidatos químicos que, por sus efectos, ya sea en su organismo de origen o en su ambiente externo, modifican una variable o entidad biológica.
Un ejemplo para esclarecer: un investigador que trabaja en un laboratorio intenta encontrar una sustancia (aún no se inventa el término antibiótico) que inhiba o elimine el crecimiento de bacterias que generan enfermedades mortales en el ser humano. Por alguna casualidad o serendipiasidad (una mezcla de serendipia y curiosidad) tiene que salir del laboratorio por algunos días y olvida una caja de Petri en su mesa de trabajo. Al volver antes de desechar su cultivo nota algo extraño. Toma su microscopio y observa que las bacterias no han crecido debido a un hongo que se introdujo desde el exterior. Con ayuda de otros miembros del laboratorio identifican al responsable: un hongo de la familia Penicillum. El resto es historia.
Posterior al descubrimiento de las sustancias con efectos biológicos hay que continuar con la caracterización, es decir, identificar y reconstruir el principio activo, aquella molécula química capaz de modificar una variable fisiológica. Una vez que se logra esto, es importante que dicha molécula pueda ser estable en condiciones de la realidad y, sobre todo, sea fácil de extraer o sintetizar sin perder sus características farmacológicas. En términos generales, un fármaco puede ser de origen vegetal, animal, mineral o sintético. Ser un extracto de alguna parte de una planta (curare extraído de Chondodendron tomentosum), ser una secreción de un animal (protamina extraída del esperma de algunos peces), derivado del algún metal (fumarato ferroso) o simplemente generarse en el laboratorio a partir de una extracción animal (insulina). En pocas palabras, la diversidad de los “posibles fármacos” es muy numerosa. El objetivo de esta etapa es generar principios activos estables con potencial de convertirse en medicamentos.
Etapa preclínica Durante esta etapa se evalúa el efecto tóxico de la molécula obtenida en la etapa de caracterización en diferentes niveles. Las pruebas suelen llevarse a cabo en cultivos celulares, organoides y/o animales. Actualmente, es posible realizar modelos matemáticos predictivos y realizarlos en la computadora para intuir los posibles desenlaces de la interacción del principio activo con un organismo vivo, un sistema u órgano de este. La exploración de este contacto puede tener como objetivo la probable unión del fármaco con cierta proteína, su fuerza y tiempo de unión, entre otras cosas. Sin embargo, sus resultados aún no tienen la suficiente evidencia para utilizarse como única fuente de información.
Los organoides son relativamente nuevos; consisten en cultivos tridimensionales que imitan la estructura y función de un órgano; en términos más sencillos, es un órgano en miniatura. Las pruebas de este tipo pueden realizarse en esta etapa o en posteriores. Lo que se busca es reproducir el efecto de un fármaco sobre un “órgano” sin la intervención de otras variables fisiológicas dadas por el organismo como un todo. Su utilidad aún se encuentra en evaluación.
A pesar de lo anterior, la forma más tradicional en la que se realiza esta etapa es por medio de la utilización de modelos animales. Estos pueden ser desde especies pequeñas (inferiores) hasta grandes (superiores) según el tamaño y complejidad del ser vivo. La elección del tipo de modelo, es decir, la especie que se utilizará depende, en general, del principio activo, su efecto (mecanismo de acción) y de la similitud con el ser humano. Dicho modelo puede ser evaluado en su totalidad o de forma parcial (solo un órgano). Un ejemplo para esclarecer: un investigador quiere conocer el efecto del agua de mar como probable lubricante ocular. Dicho investigador deberá utilizar conejos blancos como modelo animal, ya que los ojos de estos comparten una gran similitud con el ojo humano. El mismo investigador quiere evaluar el mismo principio activo sobre el corazón ya que algunos conejos presentaron taquicardia. En esta ocasión, el modelo más recomendado podría ser un cerdo. Sin embargo, un gran número de experimentos se realiza en ratas o ratones de diferentes cepas por su facilidad de manejo. Además de lo anterior, es posible realizar pruebas en modelos animales de la enfermedad para la cual se piensa utilizar el principio activo extraído.
En esta premisa existen dos vertientes: generar el propio modelo o adquirirlo. En el primer caso es posible “crear” una rata enferma para imitar los fenómenos fisiopatológicos del ser humano. En el segundo caso es posible adquirir un modelo animal el cual fue manipulado genéticamente (knockout) para presentar un defecto fisiológico. Otro ejemplo para esclarecer: un investigador quiere realizar pruebas para probar un nuevo tipo de insulina. Crea un ratón, el cual inyecta estreptozocina, una sustancia que destruye las células beta del páncreas, las cuales producen insulina. En el otro caso, el investigador decide comprar un ratón knockout para el gen de la insulina. El objetivo de esta etapa es evaluar la toxicidad general y específica (si el fármaco afecta a todo el organismo o solo algunos tejidos), una relativa eficacia (se corrobora el mecanismo de acción y su efecto) y algunos parámetros farmacocinéticos (cómo y dónde se absorbe, acumula, transforma y elimina).
Etapa clínica o de experimentación en seres humanos
Esta etapa suele ser la más crucial en el desarrollo farmacológico puesto que, si los probables perjuicios superan a los beneficios, aunque sea en una ínfima cantidad, es muy probable que las instancias regulatorias rechacen la continuación de las siguientes fases debido a que se realiza en seres humanos los costos y la vigilancia suele incrementarse. De forma general se divide en 4 fases, aunque algunas podrían subdividirse. Suelen denominarse ensayos clínicos.
Fase 1 o farmacocinética (PK)
Durante esta fase se involucran pocos seres humanos (~5-30), los cuales suelen estar sanos. Su duración generalmente es de algunos días a meses. Los voluntarios que participan en esta fase a menudo suelen hospitalizarse o internarse para vigilar la gran mayoría de las variables a evaluar y también disminuir el número de variables intervinientes y confundidoras que pudieran modificar los resultados esperados. Entre estas variables que se intentan controlar se encuentran: la alimentación, pruebas de laboratorio, actividad física, exposición a factores ambientales y emocionales, entre otros. Pero, sobre todo, el factor que más se intenta controlar es la adherencia, es decir, que el participante ingiera el fármaco en estudio o se aplique el mismo por otra vía de administración (intravenosa, intramuscular, etc.). No se requiere de un comparador o placebo para contrastar los resultados.
Los objetivos de esta fase son determinar la seguridad y farmacocinética. Lo que se busca es identificar todos los posibles efectos adversos que puede generar el fármaco en el ser humano, por lo tanto se realizan una gran cantidad de exámenes de laboratorio y gabinete. Además, se busca conocer cómo y dónde se absorbe, acumula, biotransforma y elimina.
Fase 2 o de seguridad sobre eficacia
Suelen aumentarse el número de participantes, desde 10 hasta 100, aproximadamente. Su duración suele ser de algunos meses. Durante esta fase los participantes suelen estar enfermos, ya sea con el diagnóstico de la enfermedad para la cual se intenta dirigir el fármaco en evaluación o alguna similar. La intervención o tratamiento en experimentación puede administrarse de forma ambulatoria o por medio de hospitalización. Debido a que se busca evaluar la seguridad de forma estrecha, se realizan exámenes de laboratorio y gabinete frecuentemente. Se recomienda utilizar un grupo para comparar los resultados, el cual suele ser placebo o un fármaco activo (con efecto comprobado). Los objetivos de esta fase son evaluar la seguridad y algunos aspectos de eficacia. Al igual que en la anterior, se buscan los principales eventos adversos a través de consultas repetidas, exámenes de laboratorio y gabinete.
Fase 3 o de eficacia sobre seguridad
Se considera una de las fases más importantes, ya que el fármaco en estudio debe mostrar superioridad o equivalencia en la modificación de la variable de respuesta con relación a su comparador. En esta fase se busca que los participantes puedan incrementarse desde cientos a miles, sin embargo, dependerá de la prevalencia de la enfermedad y del presupuesto económico. Su duración suele extenderse hasta algunos años. Para corroborar y sustentar sus resultados suelen realizarse varios ensayos clínicos con diferentes comparaciones y desenlaces. Al igual que en la anterior, los participantes han sido diagnosticados con la enfermedad a la cual se busca “tratar”. Se recomienda utilizar un grupo de control con placebo o activo.
A diferencia de la fase anterior, su objetivo se centra en la eficacia y con menor detalle en la seguridad.
Fase 4 o post-comercialización
Durante esta fase no suelen realizarse ensayos clínicos, es decir, ya no se realiza experimentación en seres humanos, sino que se busca evaluar toda la información de uso, el reporte de eventos adversos o reacciones que han aparecido durante el tiempo en que el medicamento ha sido utilizado en la vida real o durante su comercialización. No existe un número aproximado o recomendado de participantes, pero debido a que ya se comercializa, se espera que se incluyan miles. La duración suele ser por períodos, ya sea de un par de años hasta quinquenios o decenios. Se incluyen todos aquellos sujetos con la enfermedad para la cual está indicado, pero también aquellas prescripciones off-label o fuera de etiqueta. No suelen utilizarse comparadores. Su objetivo es de seguridad, aunque pueden generarse nuevas hipótesis a partir de su uso y efectos en la vida real.
Comentario final
Quizá pocas personas se hayan preguntado sobre el lugar de donde vienen los fármacos o medicamentos que utilizamos en la vida diaria. Con el advenimiento de la pandemia por el SARS-CoV-2 comprobamos en tiempo real una cátedra completa sobre investigación. Pasamos desde descubrir unos cuantos casos de una enfermedad atípica hasta el desarrollo de una vacuna, pasando desde la identificación de los factores de riesgo hasta los estudios en seres humanos. Más que en ningún tiempo, hemos puesto atención al desarrollo de los fármacos. Este proceso que vivimos en cámara rápida dura aproximadamente 10 años. Desde la etapa de descubrimiento hasta la etapa clínica. Su costo suele ser de billones de dólares con una tasa de éxito baja. Sin embargo, su recuperación suele ser bastante rápida y significativa. Como ocurre en el libro de Maurice Sendak, El lugar donde viven los monstruos, el tiempo en el desarrollo de los fármacos a veces parece enorme, pero es muy breve cuando pensamos en la seguridad.
Conclusión
Gracias a este desarrollo se han creado medicamentos cada vez más seguros y se han evitado tragedias como aquella creada por la talidomida. Sin embargo, aún quedan muchos aspectos por mejorar, en cuanto al uso de animales de experimentación, la exposición a los seres humanos y su seguridad a largo plazo. Es importante acelerar el tiempo de algunas etapas, pero sin comprometer la vigilancia.
*Arieh Roldán Mercado Sesma, PhD
Médico Cirujano y Partero, Universidad de Guadalajara. Centro Universitario de Ciencias de la Salud — 2000-2006. Maestría y Doctorado en Farmacología, Universidad de Guadalajara, CUCS. Profesor Investigador Asociado B, Centro Universitario de Tonalá, UdeG — 2012-Presente. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel I
Bibliografía recomendada:
1. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs
2. https://www.ema.europa.eu/en
3. https://www.gob.mx/cofepris/acciones-y-programas/registros-sanitarios-de-medicamentos-84937
4. Walsh CT, Schwartz-Bloom RD. Levine’s Pharmacology. Drug actions and reactions. 7th edition. Taylor & Francis 2005.
5. Welch AR, Salomon R, Boroumand S. Biopharmaceutical drug development pillars: begin with the end in mind. Clin Pharmacol Ther 2019;105(1):33-35.
6. Lancaster MA, Knoblich JA. Organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies. Science 2014;345(6194):1247125.
7. Clevers H. Modeling development and diseases with organoids. Cell 2016;165:1586-1597.
8. Robinson NB, Krieger K, Khan F et al. The current state of animal models in research: a review. Int J Surg 2019;72:9-13.