Clinical Research Insider

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Tetrahidrocannabinol (THC), la variabilidad genética y variabilidad en la respuesta farmacológica 

La droga de consumo más frecuente en el mundo es la marihuana, con una prevalencia de 3.8% (alrededor de 183 millones de personas), seguida de las anfetaminas y estimulantes tipo anfetamínico(1).

Se calcula que en México, 14.0% de los hombres y 3.7% de las mujeres la consumen; además, es la droga que mayor crecimiento ha tenido, tanto en hombres como en mujeres. En este crecimiento interviene la percepción de riesgo del consumo de marihuana, que ha disminuido por debajo del 40%, cuando en otras sustancias como la cocaína o los inhalables alcanza valores mayores al 62%(2).

La marihuana es una planta originaria de Mongolia y la zona sur de Siberia. El primer contacto de América con ella fue a través de Cristóbal Colón, que portaba en sus embarcaciones un estimado de 80 toneladas de velas y cuerdas hechas de cáñamo. Posteriormente, durante el período de la conquista (~1521), Hernán Cortés importó diversas plantas de Europa y Asia, entre ellas C. sativa y C. índica, para levantar la economía de la Nueva España(3).

La marihuana (Cannabis Sativa) pertenece a la familia Cannabaceae(4) y está compuesta por más de 545 sustancias(5) pertenecientes a 18 tipos de compuestos químicos(4), de los cuales, al menos 120 fitocannabinoides han sido identificados(6)

Los fitocannabinoides pueden ser divididos en 11 clases, dependiendo de su estructura química: cannabigerol, (–)- 19-tetrahidrocannabinol, cannabidiol, cannabicromeno, cannabinol, (–)-18 tetrahidrocannabinol, cannabiciclol, cannabinodiol, cannabielsoina, cannabitriol y del tipo misceláneo(7). La mayoría de las propiedades biológicas de los cannabinoides reside en su interacción con el sistema endocannabinoide en los humanos. Este sistema incluye dos proteínas G acopladas a receptores cannabinoides, CB1 y CB2, así como a dos ligandos endógenos, anandamida y 2-araquidonilglicerol(8).

Dentro de los cannabinoides, el Δ9-Tetrahidrocannabinol (THC) posee la mayor potencia psicoactiva(9). Ha mostrado un efecto analgésico, inmunosupresor, relajante muscular, agente antiinflamatorio, modulador del apetito, antidepresivo, antiemético, broncodilatador, neuroléptico, antineoplásico y antialérgeno(10); sin embargo, también se ha asociado con algunos efectos secundarios dentro de los cuales se incluye ansiedad, déficit colinérgico, inmunosupresión, alucinaciones, paranoia y taquicardia. A menudo estos efectos secundarios se relacionan con accidentes automovilísticos, lesiones en el trabajo y hospitalizaciones(11).

La principal vía metabólica del THC involucra al citocromo CYP2C9. El THC es hidroxilado a su forma activa (OH-THC), el cual aún posee actividad psicoactiva significativa, posteriormente es oxidado por  CYP2C9 a su forma caboxílica ácida (COOH-THC), la cual es farmacológicamente inactiva(11)

Los citocromos P450 (CYP 450) constituyen una familia de hemoproteínas presentes en organismos de todos los reinos biológicos, desde bacterias hasta mamíferos. En humanos se han descrito 18 familias y 48 subfamilias de CYP450, mismos que son codificados por 57 genes que se expresan en diferentes órganos y tejidos. En la nomenclatura de estos citocromos, el número seguido de CYP designa la familia, la letra identifica a la subfamilia y el número al gen (CYP1A1, CYP2E1)(12).

Las familias 1, 2 y 3 incluyen a las enzimas encargadas de la biotransformación de xenobióticos y solamente los CYP1A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 metabolizan el 90% de los fármacos utilizados en el humano(12).

CYP2C9 es una de las enzimas más abundantes en el hígado humano adulto, la cual metaboliza a un número importante de fármacos, entre los que encontramos cannabinoides, antibióticos, anticancerígenos, antidiabéticos, antiepilépticos, antihipertensivos, etc.(13), correspondientes entre el 10% y el 20% de los medicamentos prescritos comúnmente(14). Hasta la fecha se han identificado 42 alelos en el gen CYP2C9(13).

Los polimorfismos con actividad reducida aumentan el riesgo de toxicidad y efectos adversos(15). La variante CYP2C9*2 es la más común y se ha sugerido que afecta la interacción entre la enzima P450 y P450 reductasa, lo cual podría explicar el lento metabolismo de algunos sustratos de  CYP2C9(13) (actividad enzimática del 12% con respecto a la variante silvestre)(16).

Los estudios de epidemiología genética han demostrado que entre el 15 y el 20% de la población tiene el alelo CYP2C9*3. Esta variante del gen da como resultado una conversación mucho más lenta del THC con su forma no psicoactiva en comparación con la variante del alelo CYP2C9*1 “normal”. En consecuencia, estos individuos con alelos *3 pueden acumular niveles de THC que son 200-300% más altos que aquellos con el alelo normal(11).

Las frecuencias de las variantes alélicas del gen CYP2C9 difieren en las  poblaciones.  El polimorfismo CYP2C9*2 en población Europea se presenta con una frecuencia del 16% en españoles, 10.7% en suecos, 12.5% en británicos y 11.2% en italianos, esta frecuencia es muy parecida a la reportada en americanos (15%). En población del este de Asia este polimorfismo es poco frecuente ya que se presenta en una frecuencia ≤ 0.1 %(17).

CYP2C9*3 se presenta en menor frecuencia en las poblaciones que CYP2C9*2. La mayor frecuencia de este polimorfismo lo presentan los europeos (7.4-9.2%), y las poblaciones del oeste de Asia, iraníes (9.7%) y turcos (10%). La frecuencia de este polimorfismo en el este de Asia es muy variada presentando mayor frecuencia la población china en comparación con los japoneses y coreanos. En población mexicana este polimorfismo se presenta en el 1.5% de la población México-tepehuano y México-mestizo y en un 6% en población México-americana(17).

Una característica importante en la población mexicana es su mestizaje entre los grupos Amerindios, caucásicos provenientes de Europa y africanos traídos en condición de esclavos en el siglo XVI con la conquista(14). Además de la población mestiza, es importante resaltar que en México actualmente hay 70 grupos indígenas que representan el 6.1% del total de la población(18). Debido a esta  particularidad es necesario conocer cuáles alelos están presentes en nuestra  población y su frecuencia, con la finalidad de conocer la asociación y efectividad de los medicamentos que se prescriben.

En México, la farmacogenómica aún no se ha extendido totalmente en la práctica clínica cotidiana, sin embargo existen distintos grupos de investigación que se han dado a la tarea de dilucidar las variaciones genéticas en nuestra población.

En la siguiente gráfica se muestran diferentes curvas farmacocinéticas que pueden presentar una misma dosis de THC, dadas por las variaciones de las isoformas de CYP, de tal forma que dosis bajas de THC causarán en algunas personas niveles que producirán efectos secundarios no deseados, mientras que en las personas que lo metabolicen de manera “normal” se obtendrá el efecto esperado.

Se ha estimado que la genética explica del 20 al 95% de la variabilidad en la disposición y los efectos de los fármacos(19), incluído el THC, por lo que el conocimiento de la frecuencia de las variantes genéticas dentro de las poblaciones dará lugar a aplicaciones predictivas y con tratamientos más efectivos.

Por: Javier Esquivel Vargas, Diana Vega Perea, Darío Morales Martínez, Miriam Morales Martínez, Alberto García González, Alionka Citlali P. Ángeles Moreno; Grupo Phi Innovación y Desarrollo Científico, S.A.P.I. de C.V.

Referencias

  1. United Nations Office on Drugs and Crime. (2017). World Drug Report 2017 (E.14.XI.7). 
  2. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; Instituto Nacional de Salud Pública, Comisión Nacional Contra las Adicciones, Secretaría de Salud. (2017). Encuesta Nacional de Consumo de Drogas, Alcohol y Tabaco 2016–2017: Reporte de Drogas. INPRFM. https://www.ind.com
  3. Leal Galicia, P., Betancourt Ocampo, D., González González, A., & Romo Parra, H. (2018). Breve historia sobre la marihuana en Occidente. Revista de Neurología, 67(04), 133. https://doi.org/10.33588/rn.6704.2017522
  4. Barrales-Cureño, H. J., López-Valdez, L. G., Reyes, C., Cetina-Alcalá, V. M., Vasquez-García, I., Diaz-Lira, O. F., & Herrera-Cabrera, B. E. (2020). Chemical Characteristics, Therapeutic Uses, and Legal Aspects of the Cannabinoids of Cannabis sativa: A Review. Brazilian Archives of Biology and Technology, 63, 20. https://doi.org/10.1590/1678-4324-2020190222
  5. Gonçalves, J., Rosado, T., Soares, S., Simão, A., Caramelo, D., Luís, N., Fernández, N., Barroso, M., Gallardo, E., & Duarte, A. (2019). Cannabis and Its Secondary Metabolites: Their Use as Therapeutic Drugs, Toxicological Aspects, and Analytical Determination. Medicines, 6(1), 31. https://doi.org/10.3390/medicines6010031
  6. Hanuš, L. O., Meyer, S. M., Muñoz, E., Taglialatela-Scafati, O., & Appendino, G. (2016). Phytocannabinoids: a unified critical inventory. Natural Product Reports, 33(12), 1357–1392. https://doi.org/10.1039/c6np00074f 
  7. Citti, C., Linciano, P., Panseri, S., Vezzalini, F., Forni, F., Vandelli, M. A., & Cannazza, G. (2019). Cannabinoid Profiling of Hemp Seed Oil by Liquid Chromatography Coupled to High-Resolution Mass Spectrometry. Frontiers in Plant Science, 10. https://doi.org/10.3389/fpls.2019.00120
  8. Andre, C. M., Hausman, J. F., & Guerriero, G. (2016). Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in Plant Science, 7, 8. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00019
  9. Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides. (2002). Guía básica sobre los cannabinoides. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid.
  10. Covarrubias-Torres, N. (2019). Uso medicinal de la Marihuana. Anestesia en México, 31(2), 49-58. Recuperado en 07 de abril de 2021, de http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S244887712019000200049&lng=es&tlng=es.
  11. Papastergiou, J., Li, W., Sterling, C., & van den Bemt, B. (2020). Pharmacogenetic-guided cannabis usage in the community pharmacy: evaluation of a pilot program. Journal of Cannabis Research, 2(1). https://doi.org/10.1186/s42238-020-00033-1
  12. Perales-Caldera E, Uribe-Campo GA, Orozco-Orozco L. (2019). Análisis de la frecuencia de polimorfismos del CYP2C19 (*2,*3,*17) en población Mexicana. ISSN 2448-8771. Anestesia en México 31 (3). 3-12
  13. Hirota, T., Eguchi, S., & Ieiri, I. (2013). Impact of Genetic Polymorphisms in CYP2C9 and CYP2C19 on the Pharmacokinetics of Clinically Used Drugs. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 28(1), 28–37. https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-12-rv-085
  14. Flores-Tufiño A. (2014). Identificación de mutaciones en CYP2C9 asociadas con la resistencia a anticoagulantes orales. [Tesis de licenciatura]. México, D.F. UNAM. Facultad De Estudios Superiores Zaragoza.
  15. Frías AG, Hierro OS, Jiménez AJ, et al. (2007). Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas. Dermatol Rev Mex;51(3):99-111.
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  19. Castelán-Martínez, O. D., Hoyo-Vadillo, C., Sandoval-García, E., Sandoval-Ramírez, L., González-Ibarra, M., Solano-Solano, G., Gómez-Díaz, R. A., Parra, E. J., Cruz, M., & Valladares-Salgado, A. (2013). Allele frequency distribution of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms in six Mexican populations. Gene, 523(2), 167–172. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.03.128

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