Clinical Research Insider

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Desde Prometeo hasta nuestros días; estrés oxidativo, una ventana a las entrañas del Covid-19

Por: Dra. Ana Villaseñor-Todd*

Por haber robado el fuego a los dioses y entregárselo a los hombres, Prometeo sufrió un castigo espantoso: Zeus, el padre de los dioses, ordenó que fuera encadenado a una roca, donde un águila devoraría eternamente el hígado del héroe. Lo condenó, pues, al tormento eterno.

En diciembre de 2019, el síndrome respiratorio agudo severo, coronavirus 2 (SARS-CoV 2), surgió en Wuhan, China. El SARS-CoV-2 causa una enfermedad respiratoria grave en humanos: coronavirus 2019 (COVID-19). Actualmente es reconocida como una pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y ha tenido considerables impactos eco- nómicos y de salud a escala mundial (1).

Hace unos meses, el gobierno de México declaró emergencia sanitaria por la epidemia de coronavirus SARS Cov-2. Mi corazón se estremeció.

El Secretario de Relaciones Exteriores hizo un llamado a la comunidad científica para que nos sumáramos a las tareas de análisis e investigación que contribuyeran a hacer frente a la pandemia COVID-19 en el año 2020. La situación está evolucionando rápidamente: hasta en 20% de los casos de COVID-19 se han descrito enfermedades graves manifestadas por fiebre y neumonía, que conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (2).

Al día de hoy, no existen parámetros clínicos y paraclínicos claros que puedan indicar tempranamente un curso de evolución de esta nueva enfermedad que ha puesto al mundo de cabeza, la COVID-19. Las comorbilidades de tipo metabólico se asocian con la severidad del COVID-19. He pasado diez años de mi vida en el maravilloso mundo del hepatocito, el estrés oxidativo, la calidad de vida y sus efectos en la cognición social. Así que, a continuación, formularé una hipótesis que, espero, relacionará ambos asuntos.

La enfermedad hepática crónica es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Puede ser ocasionada por diferentes mecanismos, entre los que se incluyen: infección crónica por virus, abuso de alcohol y alteraciones metabólicas. Es sabido que, en las primeras etapas, el hígado puede reparar el daño producido; sin embargo, al continuar éste, la acumulación de moléculas desencadena la fibrosis, que posteriormente progresa hacia la cirrosis y, en última instancia, el hepatocarcinoma (3).

Las alteraciones metabólicas que producen una acumulación de grasa significativa en más de 5% de los hepatocitos —y que no son el resultado del consumo de una cantidad “peligrosa” de alcohol o de cualquier otra causa de enfermedades hepáticas— son una condición potencialmente patológica que se define como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (1). En las dos últimas décadas, el NAFLD se ha convertido en la enfermedad hepática emergente en todo el mundo, sustituyendo al daño hepático causado tradicionalmente por las infecciones virales, cuya incidencia se ha logrado reducir. Lo anterior quizá se deba a un incremento en la prevalencia de obesidad, diabetes y dislipidemias, entre otras, a causa de la adopción de hábitos a los que comúnmente englobamos bajo la denominación de “estilo de vida occidental” (3). Se estima que la prevalencia de NAFLD es tan alta como 17–33% entre la población general.

México es uno de los países cuya población enfrenta varios factores de riesgo para la enfermedad y su prevalencia podría superar 50% (4). Alcanza hasta 75% en individuos con obesidad y es aún más alta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La DM2 y el daño hepático constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La obesidad central es un factor de riesgo reconocido para el desarrollo de NAFLD. La prevalencia difiere, dependiendo del género, etnia y raza e implica factores genéticos y epigenéticos en la patogenia de la enfermedad.

La resistencia a la insulina (RI) es el principal factor de la fisiopatología de NAFLD, así como el síndrome metabólico (MS) que comprende obesidad central, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa y dislipidemia (1).

El sedentarismo, el sobrepeso y la desnutrición provocan un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) que conducen a un estado de estrés oxidativo crónico (2). En un modelo de impacto paralelo múltiple en el que —en presencia de una acumulación significativa de grasa en los hepatocitos, (RI), liberación de sustancias inflamatorias (citocinas) por el tejido adiposo, aumento de ácidos grasos libres provenientes de los adipocitos y de la dieta — se conduce a un desequilibrio en el hígado que lleva a la oxidación acelerada de ácidos grasos (betaoxidación mitocondrial) y la producción de (EROs).

Las EROs son un grupo de pequeñas moléculas reactivas que desempeñan papeles críticos en la regulación de diversas funciones celulares y procesos biológicos. Las principales evidencias sobre un estricto vínculo fisiopatológico entre los mecanismos del estrés oxidativo, la presencia de NAFLD y su progresión, son: disfunción mitocondrial, estrés del retículo (ER), trastornos del metabolismo del hierro, eje del intestino, (RI) y disfunción endotelial (1).

En condiciones fisiológicas existe un estado de equilibrio entre la interacción funcional de los agentes oxidantes derivados de la reducción incompleta del oxígeno, las EROs y los agentes antioxidantes enzimáticos. El estrés oxidativo (EO) ocurre cuando se pierde el equilibrio del balance redox a causa de una mayor generación de agentes oxidantes sobre los agentes antioxidantes. El EO de carácter crónico es dañino para la célula, ya que provoca oxidación de macromoléculas y ocasiona cambios en las vías de señalización celular, alterando la función e incluso provocando muerte celular (5).

La integridad bioquímica del cerebro es vital para el funcionamiento normal del sistema nervioso central (SNC) (6). Por su alto consumo de oxígeno y el contenido rico en lípidos, el cerebro también es sumamente susceptible al EO. Por lo tanto, el daño inducido al cerebro por EO tiene un gran potencial de impactar en forma negativa las funciones normales del SNC.

Aunque el EO ha sido históricamente involucrado principalmente en trastornos neurodegenerativos —como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y el Parkinson(3)—, también se ha relacionado con otros diagnósticos en el campo de la salud mental; lo observamos incluso en los trastornos neuropsiquiátricos frecuentes, como depresión, ansiedad, esquizofrenia y espectro autista, que afectan significativamente el comportamiento y las funciones cognitivas y que tienen un impacto negativo en la calidad de vida (1). La integridad bioquímica del cerebro es vital para el funcionamiento normal del sistema nervioso central (SNC) (6).

Otro tejido que frecuentemente resulta dañado es el endotelio vascular. El EO inducido por la generación de EROs en exceso se ha convertido en un mecanismo común en la aterosclerosis. Aunque es esencial para la homeostasis vascular, la producción incontrolada de EROs está implicada en la lesión vascular.

La evaluación del estado redox en el organismo es compleja, debido a la existencia de una gran variedad de biomarcadores, tanto para agentes oxidantes como para agentes antioxidantes. Las estrategias más utilizadas en humanos para evaluar el EO son: I) medir la abundancia y actividad de proteínas antioxidantes, II) cuantificar productos derivados de la oxidación y III) analizar el balance oxidante/antioxidante (7). Gran parte de estos biomarcadores se pueden detectar en muestras de sangre (eritrocitos, plasma u orina). Al respecto, se ha observado una concordancia entre los niveles de biomarcadores de EO en sangre y en órganos centrales —tales como el hígado, tejido músculo-esquelético, corazón y riñón —. Estos antecedentes sugieren que el análisis de biomarcadores de EO obtenidos a partir de muestras de sangre puede ofrecer una visión panorámica del estado redox del organismo (3). La metabolómica se ha convertido en una potente disciplina para identificar nuevos biomarcadores que —de forma no invasiva— nos guíen a diagnósticos

tempranos y terapias más efectivas. La metabolómica es el estudio científico de los procesos químicos que involucran metabolitos. Específicamente, la metabolómica es el “estudio sistemático de las huellas únicas que dejan los procesos celulares específicos en su paso”, es decir, el estudio del perfil de los metabolitos (moléculas pequeñas) de una muestra biológica. El metaboloma representa la colección de todos los metabolitos en una célula, tejido, órgano u organismo que son producto de los procesos celulares. El perfil metabólico ayuda a obtener una ventana instantánea de la fisiología de la célula.

Las moléculas endógenas modificadas por las interacciones químicas con niveles elevados de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en el microambiente celular pueden denominarse biomarcadores del estrés oxidativo y, junto con la búsqueda de la alteración de la composición metabólica, generarían predictores específicos tempranos para casi cualquier enfermedad.

Es necesario buscar marcadores tempranos que permitan actuar con oportunidad ante un cuadro clínico inespecífico y tan rápidamente progresivo. La edad avanzada, las complicaciones cardíacas, las afecciones al sistema nervioso central y las neumonías son elementos suficientes para estudiar un perfil metabólico y nitro-oxidativo en los procesos celulares del curso natural de esta enfermedad. El estrés nitro-oxidativo está involucrado en la inflamación, el daño celular y la remodelación tisular en las vías aéreas(8), la modulación del desequilibrio redox y sus causas tiene un valor pronóstico y de severidad para COVID-19. Entender el EO y sus procesos biológicos como una vía común en las enfermedades crónico-degenerativas que tienen tanto impacto en la salud pública, nos obliga a implementar políticas públicas estructurales para un futuro inmediato en la nueva normalidad: intervenciones basadas en evidencia que favorezcan un estado antioxidante en la población.

Es nuestra oportunidad de crear un vínculo histórico, hacia el preámbulo de un notable desarrollo en bienestar y calidad de vida. Una forma innovadora de amortiguar el duro golpe que enfrenta la humanidad a consecuencia de la crisis derivada de la pandemia COVID-19. Una manera, en fin, de redimir a Prometeo de su condena eterna.

Dra. Ana Villaseñor-Todd

Científica, médica de profesión y empresaria mexicana investigadora destacada por sus estudios en encefalopatía hepática mínima, estrés oxidativo, calidad de vida y cognición social. Certificada por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) como facilitadora de MhGap; CEO en Health Care Solution, VICOMMA Group.

Comité técnico: Rosa del Carmen López-Sánchez, PhD, José A. Hernández-Hernández PhD.

Referencias

1. Zhang Y, Ma ZF. Impact of the COVID-19 pandemic on mental health and quality of life among local residents in Liaoning Province, China: A cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(7).

2. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science (80-). 2020;368(6490):473–4.

3. Masarone M, Rosato V, Dallio M, Gravina AG, Aglitti A, Loguercio C, et al. Role of oxidative stress in pathophy-siology of nonalcoholic fatty liver disease. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018.

4.Bernal-Reyes R, Castro-Narro G, Malé-Velázquez R,Carmona-Sánchez R, González-Huezo MS, García-Juárez I, et al. The Mexican consensus on nonalcoholic fatty liver disease. Rev Gastroenterol Mex [Internet]. 2019;84(1):69–99. Available from: https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2018.11.007


5. Poblete-Aro C, Russell-Guzmán J, Parra P, Soto-Muñoz M, Villegas-González B, Cofré-Bola-Dos C, et al. Efecto del ejercicio físico sobre marcadores de estrés oxidativo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Rev Med Chil. 2018;146(3):362–72.

6. Salim S. Oxidative stress and the central nervous system. J Pharmacol Exp Ther. 2017;360(1):201–5.

7. Muñiz-Hernández S. Alcoholism: Common and Oxidative Damage Biomarkers. J Clin Toxicol. 2012;S7(01).

    8. Kyogoku Y, Sugiura H, Ichikawa T, Numakura T, Koarai A, Yamada M, et al. Nitrosative stress in patients with asthma–chronic obstructive pulmonary disease overlap. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2019;144(4):972-983.e14. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.04.023

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