Clinical Research Insider

Nuevas modalidades terapéuticas: ¿Dónde innovar?

Por: Jesus Zurdo, PhD

Inmunoterapias CAR-T ¿Es posible diseñar un producto más complejo? 

En los últimos años, el uso de células CAR-T e inmunoterapias afines basadas en células inmunitarias manipuladas genéticamente ha demostrado un éxito notable, no solo en el tratamiento de cánceres hematológicos, sino también como arma eficaz contra tumores sólidos. A pesar de la eficacia clínica demostrada por estos tratamientos, todavía hay bastantes aspectos que siguen siendo problemáticos, como la “persistencia” del efecto terapéutico, la incidencia de efectos indeseables graves (principalmente el síndrome de liberación de citoquinas), ligados en gran medida a su propio efecto farmacológico, y por último el hecho de que la mayoría de estas terapias son “autólogas”, lo que complica enormemente no sólo la fabricación, sino también la elegibilidad de los pacientes que podrían beneficiarse de estos tratamientos.

Esto ha obligado a poner un gran énfasis en el diseño de la célula terapéutica adecuada que pueda provocar una respuesta clínica óptima en el paciente, pero también que pueda fabricarse con relativa facilidad.

Por un lado, los requisitos de un gran número de células imponen exigencias y limitaciones extraordinarias en el proceso de fabricación, pero también en el material biológico original obtenido de la aféresis de los pacientes. Después de todo, en este punto de su trayectoria clínica estos pacientes están gravemente enfermos y, por lo tanto, no se encuentran en condiciones óptimas para proporcionar el número y la calidad de células inmunitarias necesarios para fabricar el producto final de inmunoterapia.

Así pues, es evidente que en el futuro el diseño de este tipo de terapias deberá tener en cuenta la naturaleza del principio activo o API en sí, pero también si una forma “universal” o comercializada podría ser más adecuada para tratar a estos pacientes. De hecho, una posible vía explorada por algunos desarrolladores es el desarrollo de inmunoterapias “listas para usar” que puedan utilizarse para tratar prácticamente a cualquier paciente. Por el lado positivo, esto podría ayudar a reducir los considerables costes de desarrollo y fabricación asociados a estas terapias innovadoras, en gran parte relacionados con el enigma de “un paciente, un lote” y el uso de formas de plataforma aún inadecuadas para abordar eficazmente la integración y automatización de procesos en dichas terapias [1].

Además, la disponibilidad inmediata evitaría la progresión de la enfermedad que se produce en las terapias autólogas durante el proceso de fabricación, desde la aféresis hasta la transducción celular, la expansión, la liberación de lotes y la administración al paciente, que puede durar varias semanas. Esto plantea un riesgo importante de que los pacientes puedan morir antes de que su tratamiento esté listo. Sin embargo, en el lado negativo, este enfoque “universal” de la inmunoterapia exigiría el desarrollo de células que prácticamente cualquier paciente reconozca como “propias”, o más bien células que no desencadenen rechazo (alorrechazo) o, peor aún, respuestas de enfermedad injerto contra huésped (EICH) que podrían ser mortales para el paciente [2].

Algunos de estos riesgos pueden minimizarse mediante la ingeniería de células inmunitarias a través de tecnologías de edición genética para eliminar la expresión de receptores de células T (TCR) o antígenos leucocitarios humanos (HLA) / antígenos de histocompatibilidad en el producto. Se están desarrollando activamente otras alternativas, por ejemplo las células CAR-NK, que mantienen su eficacia contra las células cancerosas, al tiempo que reducen la incidencia de la EICH y la aloreyección [3].

Dejando de lado el “principio activo” en sí, el proceso de fabricación de este tipo de terapéutica no puede ser más complejo. De hecho, es “un proceso dentro de otro proceso dentro de otro proceso”, incluso si dejamos de lado por un momento las limitaciones impuestas por factores como la personalización del paciente, el carácter perecedero del producto y las complejas exigencias en términos de cadena de custodia. En efecto, existen procesos de fabricación y cadenas de suministro muy complejos en otras industrias (automoción, aeronáutica, electrónica, incluso en la alimentación), pero triunfan gracias a un estricto control de las especificaciones de diseño del producto final.

Esto significa controlar con éxito la calidad de los componentes y el montaje/producción del producto final dentro de un rango muy estrecho de especificaciones establecidas, y diseñando la compatibilidad e interoperabilidad de los componentes aplicables a multitud de configuraciones de producto.

Por desgracia, nada de esto está presente en el diseño y la fabricación de este tipo de terapias (y quizá en la industria farmacéutica en su conjunto).

Terapéutica con ácidos nucleicos. La entrega sigue siendo un desafío clave

Uno de los muchos aspectos atractivos de la terapéutica con ácidos nucleicos es la promesa de una relativa simplicidad de fabricación en comparación con otras modalidades, como las proteínas. De hecho, algunos han sugerido que los ácidos nucleicos (en particular las vacunas de ARNm) podrían ofrecer la promesa de una verdadera medicina personalizada. Sin embargo, un proceso de fabricación tan “ideal” sigue planteando varios retos.

Uno de los problemas de la terapéutica con ARN es que los organismos de los mamíferos han desarrollado un complejo conjunto de respuestas para evitar la infección por patógenos, como resultado, el ARN es eficaz para provocar una variedad de respuestas inmunitarias que, en última instancia, tienen como objetivo degradar un organismo potencialmente infeccioso, así como impedir la entrada en las células o incluso matar las células infectadas por este material genético extraño.

El control de la dosis es un reto potencialmente grande en comparación con los biofármacos. Esto se debe en gran medida a otra deficiencia, que es el suministro de ARNm, su estabilidad en circulación, la captación por las células diana (y la estabilidad dentro de las células) y el potencial de traducción. Quizá por ello, la mayoría de los productos registrados y en desarrollo son vacunas. La activación inmunitaria mediante vacunas requiere cantidades considerablemente menores de producto en comparación con otros biofármacos, como los anticuerpos monoclonales, que suelen requerir grandes dosis (hasta 5-10g/Kg) para ser eficaces.

Corolario: ¿Se puede hacer? La fabricación en la encrucijada de la innovación

Algunos ven todos los problemas mencionados anteriormente como un mal inevitable al que hay que enfrentarse (la fortuna favorece a los valientes), sin embargo, como he intentado exponer aquí, está claro que hay mucho recorrido en invertir tiempo y recursos en abordar al menos algunos de estos problemas, tanto como comunidad (investigación académica así como industria), pero también como parte de los esfuerzos de desarrollo de entidades terapéuticas individuales, aunando el descubrimiento (diseño) y el desarrollo (incluida la fabricación) en un esfuerzo coordinado.

El diseño del producto para su fabricación y la definición de los procesos de fabricación para el éxito del producto son fundamentales para garantizar la sostenibilidad de las iniciativas de desarrollo de fármacos y la asequibilidad y accesibilidad de los medicamentos para los pacientes, y constituyen la base de la filosofía de QbD. Sin embargo, en esta línea también hay que tener en cuenta algunos aspectos, como la seguridad de la cadena de suministro.

Por desgracia, sigue ocurriendo que los productos se dejan de fabricar porque su coste resulta prohibitivo para los pacientes y los profesionales sanitarios. Por ello, es necesario considerar conceptos y paradigmas de fabricación nuevos o alternativos, como la fabricación justo a tiempo, la fabricación a demanda, la fabricación descentralizada o la fabricación en el punto de atención.

Evidentemente, la mayoría de estos conceptos, si no todos, no encajan con la praxis que se sigue actualmente en la industria. Sin embargo, no es descabellado imaginar un futuro en el que la accesibilidad (y asequibilidad) de los medicamentos exija cambios drásticos en la forma de producir y distribuir los tratamientos terapéuticos.

Si nos fijamos en este último (fabricación en el punto de atención), la proximidad al paciente se está convirtiendo en un aspecto crítico para algunas terapias en desarrollo, sobre todo las que implican terapias vivas, a menudo con una vida útil limitada. En este caso, la logística de la cadena de suministro, la trazabilidad completa y la cadena de custodia resultan esenciales. Tal vez la integración de nuevas tecnologías, como la cadena de bloques (libro mayor cifrado y seguro), podría convertirse en la salvación para garantizar la trazabilidad y el cumplimiento, manteniendo al mismo tiempo una total confidencialidad.

En conclusión, los esfuerzos concertados en el conocimiento de los principios activos y su modo de acción, así como en el diseño del producto terapéutico, incluidos los principios activos y las plataformas de administración (formulación, forma farmacéutica y dispositivo), ayudarán a desarrollar medicamentos eficaces y asequibles para quienes más los necesitan.

NOTA: las opiniones expresadas en este artículo pertenecen exclusivamente al autor y no representan necesariamente la posición oficial de su actual empleador en ninguno de los temas tratados.

Referencias 

[1] Mahdavi B., Gottschalks, U., Trainor, N., & Smith T. (2015) The Medicine Maker 0915-502. Retrieved from: https://themedicinemaker.com/manufacture/the-hype-hope- and-reality-of-personalization 

[2] Graham C, Jozwik A., Andrea Pepper A., & Benjamin R., (2018), Allogeneic CAR-T Cells: More than Ease of Access?, Cells 7, 155. Retrieved from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/30275435, doi:10.3390/cells7100155. 

[3] Raftery, M.J., Franzén, A.S. & Pecher, G. (2923) CAR NK Cells: The Future Is Now. Annual Review of Cancer Biology 7:229-246. https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-061521-082320 

Jesus Zurdo, PhD

Reino Unido

Líder Global de Terapia celular, génica y bioproducción en Horizon Discovery

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