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Medicina genómica: El futuro es ahora

Por: Antonio Carusillo, PhD

En el pasado, las afecciones asociadas a la genética se han considerado a menudo como un veredicto inmutable. Como algo con lo que hay que lidiar y vivir para siempre. La mayoría de las veces, la atención médica estándar puede tratar de aliviar los síntomas asociados a la enfermedad, en lugar de curarla por completo. 

Aunque en algunos casos esto puede prolongar la vida del paciente o incluso eliminar el factor potencialmente mortal asociado a la enfermedad, se consigue a costa del dinero, el tiempo y la calidad de vida general del paciente, que puede tener que tomar medicamentos con regularidad y experimentar efectos secundarios perjudiciales [1].

Terapia génica: vectores virales que dan “la buena noticia”

Las afecciones genéticas derivan de genes cuya información codificada es errónea o está completamente ausente debido a mutaciones que se producen a nivel del ADN.  Como cuando se estropea un componente de un coche, la mejor solución podría ser sustituirlo. Este es el principio fundamental que se aplica en la terapia génica. Los enfoques de la terapia génica se basan en gran medida en la tecnología de vectores virales, que aprovecha los componentes de los virus y su capacidad para infectar células. En particular, los avances tecnológicos han hecho posible sustituir la información genética que impulsa la enfermedad asociada al virus por la que codifica la copia sana de un gen de interés (GOI).

Por lo tanto, podemos diseñar tipos específicos de virus y convertirlos en un vector capaz de suministrar a las células del paciente la información necesaria para tratar eficazmente la enfermedad. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos de terapia génica utilizan vectores virales para administrar el gen curativo. Muchos de ellos han sido aprobados para su comercialización en afecciones para las que no se disponía de otra cura, como la atrofia muscular espinal (AME) [2], la enfermedad hereditaria de la retina (IRD) [3], la hemofilia A [4] y otras más [5].

La edición del genoma se une a la terapia génica

La adición o sustitución estándar de genes representa ya un enorme avance en el tratamiento de las afecciones genéticas. Sin embargo, en la última década, importantes descubrimientos científicos y grandes avances tecnológicos han allanado el camino para la próxima era de la terapéutica. Son los años de la edición genómica y la medicina de precisión. 

La edición del genoma emplea un conjunto de herramientas que suelen denominarse tijeras moleculares. Sin embargo, debido a la posibilidad de programarlas a voluntad, Nucleasas de Diseño (Designer Nucleases, DNs, por sus siglas en inglés) es un término más apropiado. Tijeras moleculares o DNs es un término general que engloba un conjunto de enzimas que comparten dos características principales: 

  1. Cortan el ADN y, por tanto, son nucleasas. 
  2. Se pueden programar para que se unan a una secuencia de ADN definida y, por tanto, se pueden “diseñar”.

CRISPR y la medicina de precisión

La edición del genoma nos permite actuar en la raíz misma de una afección genética, el ADN.

Aunque esto podría ser una ilusión o una exageración, en los últimos años la edición del genoma -y CRISPR en particular- se ha desplegado en diferentes ensayos clínicos en humanos, y algunos de ellos han demostrado su valor terapéutico.

Algunos ejemplos notables son: 

  • CTX001 [6]: este ensayo clínico dirigido por CRISPR Therapeutics tiene por objeto tratar la anemia de células falciformes (ECF) y la beta-talasemia. Ambas están causadas por mutaciones en el gen que interviene en la formación de la hemoglobina adulta. Los pacientes que padecen alguna de estas dos enfermedades deben someterse a frecuentes transfusiones de sangre y otros medicamentos para tratar los síntomas. En este contexto, se ha utilizado CRISPR para reactivar la expresión de la hemoglobina fetal. De los pacientes tratados en el ensayo clínico, todos están actualmente libres de los síntomas de la enfermedad, y ya no requieren transfusión de sangre.
  • ATX001 [7]: este ensayo clínico dirigido por Intellia Therapeutics utilizó CRISPR para interrumpir la expresión del gen TTR para el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina. Esta enfermedad potencialmente mortal es el resultado de la acumulación de una proteína transtiretina (TTR) mal plegada. Mediante el uso de CRISPR/Cas9 pudieron eliminar la proteína relativamente tóxica. Gracias a estos resultados tan positivos, Intellia Therapeutics ha sido autorizada a pasar a la fase III del ensayo clínico.
  • VERVE-101 [8]: en este ensayo clínico Verve Therapeutics aprovecha una de las últimas iteraciones de CRISPR/Cas llamada Base editor que en lugar de simplemente cortar el ADN, puede cambiar bases individuales de ADN. Mediante el uso de Base editor Verve se pretende derogar la expresión del gen PCSK9 que está implicado en la acumulación de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) cuyos altos niveles son la principal causa de accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca. En la actualidad, Verve Therapeutics está recibiendo la aprobación de la FDA para llevar a cabo un primer ensayo clínico en Estados Unidos.

El potencial de CRISPR en aplicaciones de edición del genoma va más allá de las afecciones genéticas. De hecho, CRISPR se está aplicando actualmente también y no solo a:

  • Tratamiento de enfermedades infecciosas: EBT-01 [9]: se trata de uno de los ensayos clínicos más recientes con CRISPR/Cas. La empresa Excision Biotherapeutics está probando en un ensayo clínico de fase I CRISPR/Cas para erradicar el genoma viral del virus VIH integrado en el ADN humano. Para ello aprovecha la programabilidad de CRISPR para identificar las secuencias virales y extirparlas del genoma humano cortando por los dos lados del mismo. El ensayo de fase I se centró en probar la seguridad de la práctica y arrojó resultados positivos, por lo que el siguiente paso será determinar si también puede suponer un avance hacia el tratamiento de la infección por VIH y el sida.
  • Mejora de otras terapias contra el cáncer [10]: CRISPR se está utilizando como herramienta para hacer aún más potentes las terapias contra el cáncer más avanzadas. Este es el caso de CTX110 y BEAM101, que aprovechan CRISPR para mejorar la eficacia de las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) en la lucha contra el tumor, además de proporcionar otras propiedades que pueden hacer que las células T CAR sean más potentes y versátiles.

El futuro de la edición genómica y observaciones finales

La edición del genoma y la tecnología CRISPR/Cas son muy prometedoras para el desarrollo de terapias nuevas y más potentes. Aunque es relativamente nueva en la caja de herramientas de Designer Nucleases, CRISPR/Cas ya ha demostrado su eficacia en aplicaciones humanas, con varios ensayos clínicos en curso en estos momentos  [11].

A medida que nos adentramos en la apasionante era de la medicina genómica, resulta evidente que las afecciones genéticas ya no son un veredicto inalterable. Gracias a los revolucionarios avances en terapia génica, edición del genoma y, sobre todo, a la tecnología CRISPR, estamos asistiendo al amanecer de una nueva era en la medicina de precisión.  Sin embargo, aunque estas innovaciones ya han logrado avances significativos en el tratamiento de diversas afecciones genéticas, debemos seguir investigando y perfeccionando el sistema CRISPR, trabajando para mejorar su precisión y seguridad con el fin de ampliar aún más sus aplicaciones.

Toda tecnología conlleva posibles efectos secundarios; en el caso de la edición genómica, la posibilidad de introducir modificaciones genéticas no deseadas en cualquier parte del genoma humano es una amenaza constante. Por ello, mejorar la precisión y la seguridad de la tecnología CRISPR es un objetivo primordial. Los científicos trabajan continuamente para perfeccionar la especificidad de los sistemas CRISPR con el fin de minimizar las alteraciones involuntarias en el genoma, garantizando que los tratamientos no solo sean eficaces, sino también seguros para los pacientes.

Al mirar hacia el futuro de la medicina genómica, es esencial subrayar la importancia de la investigación y el desarrollo continuos de la tecnología CRISPR. Si nos centramos en mejorar la precisión, reducir los efectos no deseados y garantizar la máxima seguridad, podremos liberar aún más potencial para CRISPR en el tratamiento de una gama más amplia de afecciones y enfermedades genéticas. El futuro de la medicina es ahora, pero si perfeccionamos continuamente nuestras herramientas y técnicas, podremos hacerlo más brillante y prometedor para los pacientes de todo el mundo.

Referencias

[1] Baldessarini, R., Tondo, L., 17 de abril 2019. Effects of Treatment Discontinuation in Clinical Psychopharmacology. Psychother Psychosom; 88 (2). PP. 65–70. Recuperado desde: https://doi.org/10.1159/000497334 

[2] Zolgensma, La única terapia génica que detiene la progresión de la AME. Última modificación: octubre 2023. Recuperado desde: https://www.zolgensma.com 

[3] Luxturna. Última modificación: 2022. Recuperado desde: https://luxturna.com

[4] Advate. Última modificación: 2022. Recuperado desde: https://www.advate.com

[5] Shchaslyvyi, A.Y., Antonenko, S.V., Tesliuk, M.G. y Telegeev, G.D. (2023) Current State of Human Gene Therapy: Approved Products and Vectors. Pharmaceuticals, 16. Recuperado desde: https://doi.org/10.3390/ph16101416

[6] Altshuler, D., Chen Y., Corbacioglu, S., De la Fuente, et al. ( 21 enero, 2021). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. The New England Journal of Medicine (NEJM), 384. PP. 252-260. Recuperado desde: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031054

[7] Amaral, A., Boyd, A. P., Cehelsky, J. E., et al. ( 5 de agosto, 2021), CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis, The New England Journal of Medicine (NEJM), 385. PP. 493-502. Recuperado desde: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454 

[8] Verve Therapeutics. Última modificación: Recuperado desde: https://www.vervetx.com/our-programs/verve-101-102 

[9] B10Space. (25 de octubre de 2023). Excision BioTherapeutics presenta datos clínicos provisionales positivos del ensayo de fase 1/2 en curso de EBT-101 para el tratamiento del VIH en el 30º Congreso Anual de ESGCT.  Recuperado desde: https://www.biospace.com/article/releases/excision-biotherapeutics-presents-positive-interim-clinical-data-from-ongoing-phase-1-2-trial-of-ebt-101-for-the-treatment-of-hiv-at-esgct-30th-annual-congress/

[10] Razeghian, E., Nasution, M.K.M., Rahman, H.S. et al. (2021). A deep insight into CRISPR/Cas9 application in CAR-T cell-based tumor immunotherapies. Stem Cell Res Ther 12, 428. Recuperado desde: https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02510-7

[11] CRISPR News Medicine. CRISPR Clinical Trials. Recuperado desde: https://crisprmedicinenews.com/clinical-trials/

Antonio Carusillo, PhD

Italia

Doctor en Biología Molecular e Ingeniero Genómico.

Científico de investigación y desarrollo en Alia Therapeutics. Redactor en CRISPR-Medicine News. Coorganizador de la Conferencia de Medicina CRISPR 2024.

 

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