Clinical Research Insider

Cuando CRISPR se encuentra con el genoma oscuro: edición epigenética

Por: Adrián Rubstein

La innovación ocurre rápidamente en la industria biotecnológica y las tecnologías están siendo reemplazadas por otras nuevas incluso más rápido que antes. Mientras nos estamos acostumbrando a la terapia génica, una nueva tecnología está recibiendo atención y una inversión considerable: la epigenética.

¿Qué es exactamente la epigenética?

Conrad Waddington acuñó el término “epigenética” hace 81 años para describir la variación fenotípica que no resulta de cambios en el genotipo. Desde entonces, se han logrado avances significativos en la comprensión de los mecanismos epigenéticos para el control de genes, incluida la remodelación de la cromatina, la metilación del ADN en las islas CpG y las modificaciones postraduccionales (como la metilación, acetilación, citrulinación y fosforilación) de los extremos N-terminales que sobresalen de las histonas centrales que empaquetan el ADN genómico.

Representación de la estructura de la cromatina, incluidas las histonas y el ADN, que quedan disponibles para las marcas epigenéticas.

Los mecanismos de regulación epigenética desempeñan un papel fundamental en casi todos los fenómenos celulares, ya que orquestan las señales internas y ambientales en la transcripción, independientemente del código genético subyacente.

En general, el epigenoma es una colección de moléculas biológicas hereditarias y no hereditarias independientes de secuencia que convergen para modular la estructura de la cromatina, la función del genoma y los patrones de expresión genética. La regulación epigenómica se produce a través de una interacción compleja de proteínas que se unen al ADN genómico, modificaciones bioquímicas del ADN y las histonas y cambios estructurales que permiten que las proteínas reguladoras accedan al ADN. 

A pesar de que proyectos como ENCODE y el Roadmap Epigenomics Mapping Consortium han acelerado nuestra comprensión de los estados epigenéticos en la salud y la enfermedad, con frecuencia se desconoce hasta qué punto las alteraciones epigenéticas son impulsoras o consecuencias de la enfermedad.

¿Qué es la edición epigenética?

El uso de enzimas epigenéticas para reconstruir el entorno epigenético localizado de una región genómica interna, generalmente con el objetivo de regular la transcripción, se conoce como edición epigenética. El uso de sistemas CRISPR/Cas (dCas) desactivados (o muertos) con nucleasa nula para perturbar elementos de ácido nucleico no codificantes, como promotores, potenciadores y motivos de unión de factores de transcripción, así como ARN no codificantes, para obtener información sobre sus funciones y los cambios epigenéticos resultantes, ha acelerado significativamente el progreso de la edición epigenética.

Muchos factores importantes todavía limitan el desarrollo de la edición del epigenoma, impidiendo su uso en humanos. Al igual que la edición convencional del genoma, la utilidad clínica de la edición del epigenoma está limitada por las opciones de entrega dirigida, la posible desorientación y la eficacia. Muchos factores influyen en estas cuestiones, incluida la identidad del tejido objetivo, el contexto de cromatina del gen terapéutico de interés y el número de copia del editor del epigenoma. 

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Entonces, ¿quién es quién en el juego de la edición del epigenoma?

Chroma Medicine, Tune Therapeutics, Epic Bio, y Navega Therapeutics han recaudado un total de +200 millones de dólares en financiación, uniéndose a Sangamo Therapeutics, Inc. y Encoded Therapeutics en la búsqueda de hacer de la edición del epigenoma una realidad clínica. Estas nuevas empresas están desarrollando principalmente plataformas basadas en sistemas CRISPR catalíticamente inactivos vinculados a dominios efectores que regulan la expresión genética. 

A diferencia de los fármacos epigenéticos contra el cáncer que se comercializan actualmente, que actúan a escala de todo el genoma y tienen toxicidades limitantes de la dosis, la especificidad de los editores de epigenomas promete abrir una amplia gama de nuevas indicaciones más allá de la oncología. En un panorama repleto de inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales, terapias génicas, pequeños ARN de interferencia, oligonucleótidos antisentido y edición tradicional de genes y bases, la capacidad de los editores de epigenomas para restaurar genes silenciados en enfermedades de una manera ajustable y duradera puede resultar un nicho terapéutico clave.

¿Qué tan lejos estamos de llevar esto a la clínica?

Aunque el camino por recorrer será largo y difícil, las terapias de edición del epigenoma brindarán varias opciones terapéuticas novedosas. Se muestran prometedoras para enfermedades monogénicas en las que los genes diana superan en número la capacidad de carga útil de la terapia génica AAV y un gen endógeno sano puede regularse hacia arriba o hacia abajo (dependiendo de la afección). Quizás las aplicaciones terapéuticas más convincentes sean la restauración de la expresión genética en enfermedades congénitas de impronta genómica (por ejemplo, el síndrome de DiGeorge), enfermedades autosómicas dominantes de haploinsuficiencia o la regulación negativa de la actividad de las células cancerosas, afecciones que la terapia génica tradicional tal vez no pueda tratar. 

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Fuentes

[1] Quratulain Babar, Ayesha Saeed, Tanveer A. Tabish, Sabrina Pricl, Helen Townley, Nanasaheb Thorat, Novel epigenetic therapeutic strategies and targets in cancer, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, Volume 1868, Issue 12, 2022. Recuperado desde: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2022.166552.

[2] Jennifer Khirallah, Maximilan Eimbinder, Yamin Li, Qiaobing Xu, Clinical progress in genome-editing technology and in vivo delivery techniques, Trends in Genetics, Volume 39, Issue 3, 2023, Pages 208-216. Recuperado desde: https://doi.org/10.1016/j.tig.2022.12.001.

[3] Fine-tuning epigenome editors. Nat Biotechnol 40, 281 (2022). Recuperado desde: https://doi.org/10.1038/s41587-022-01270-w 

[4] Rittiner Joseph, Cumaran Mohanapriya, Malhotra Sahil, Kantor Boris, Therapeutic modulation of gene expression in the disease state: Treatment strategies and approaches for the development of next-generation of the epigenetic drugs. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. Recuperado desde: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2022.1035543

Adrián Rubstein 

Argentina

Fundador de Ax3.Bio, compañía líder en estrategia y asesoramiento de inversión en ciencias biológicas.

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